Mesopotamien (griechisch: "Zwischenstromland") wird von Erindjah in "Asterix im Morgenland" erwähnt, als er die vorgesehene Flugroute erklärt: "Wir sind jetzt über dem Tyrrhenischen Meer. Bald überfliegen wir Italien, dann Griechenland, Mesopotamien, Persien, das Tal des Indus und schließlich das Tal des Ganges." Sehr viel wichtiger ist diese Landschaft in Nahost zwischen Euphrat und Tigris im heutigen Irak und teilweise auch Syrien jedoch schon im Asterix-Abenteuer "Die Odyssee":
Auf Asterix' Frage auf Seite 13, was denn dieses Steinöl sei, das Miraculix so sehnsüchtig erwartet habe, antwortet Epidemais, dass es ein Öl sei, das man vor allem in Mesopotamien finde. Da dieses Steinöl ein wichtiger Bestandteil des Zaubertrankes ist, machen sich also Asterix und Obelix gemeinsam mit dem Druidenspion Nullnullsix mit dem Schiff von Epidemais auf den Weg nach Mesopotamien über den Hafen Tyr.
In Jerusalem erfahren die Gallier, dass ihre Suche über Babylon in Mesopotamien führe und sie dabei eine Wüste zu durchqueren hätten. Dort geraten Asterix und Obelix in die verwirrenden Machtkämpfe zwischen Sumerern, Akkadiern, Assyrern, Medern und Hethitern. Schließlich erschnüffelt Idefix eher zufällig das so wichtige Steinöl. Nach der Rückkehr nach Tyrus verwenden die Gallier eine Galeere Cäsars für die Heimreise nach Aremorica.
Der Großteil der bekannten Geschichte Mesopotamiens ist geprägt von den schubweise vorangehenden Einwanderungen. Meist zerfiel die Region in zahlreiche Stadtstaaten, ähnlich wie im antiken Griechenland, unter Königen, die miteinander zeitweilig im Krieg standen. Weiterhin gab es Phasen, die von Großreichen dominiert wurden, sowie Phasen, in denen Mächte aus den Nachbarregionen Eroberungsfeldzüge führten. Das fruchtbare Mesopotamien lockte im Laufe der Geschichte unzählige Völker an. Im Gegensatz zu Ägypten konnten sich die Einwohner Mesopotamiens wegen der langen offenen Grenzen eigentlich nie gegen Einwanderer wie die Araber, Perser und Türken abschotten.
Als ältestes geschichtlich erfassbares Volk wanderten im vierten Jahrtausend v.Chr. die Sumerer in den Süden Mesopotamiens ein. In der frühdynastischen Periode (2900-2350) entstanden die sumerischen Stadtstaaten. Einer zweihundertjährigen Vorherrschaft der semitischen Akkadiern folgte eine noch kürzer anhaltende Wiedererstehung der Sumerern, die dann von den Elamiten abgelöst wurden. In den folgenden Jahrhunderten wurde in Mesopotamien in wechselnder Stärke Macht von weiteren Völkern ausgeübt: Amoriter, Hethiter, Babylonier, Assyrer und Meder. Mit der Eroberung Babylons durch den Perser Kyros im Jahre 539 v.Chr. endete schließlich die kulturelle Vorherrschaft Mesopotamiens. Gerne wird Sumer als Wiege der Zivilisation, Akkad als erster Nationalstaat und Assyrien als erste Militärmacht bezeichnet.
Nachdem Alexander der Große 331 vor Christus Persien erobert hatte, war Mesopotamien Schauplatz mehrerer Kriege zwischen Rom und den herrschenden Parthern. Die Parther eroberten Ende des 2. Jahrhunderts vor Christus Mesopotamien. 53 vor Christus dringt Marcus Licinius Crassus mit einem starken römischen Heer in Mesopotamien ein, erleidet jedoch bei Carrhae eine vernichtende Niederlage.